Più potente che mai, Kai tiene prigioniera Elena mentre impara a controllare la sua appena acquisita magia, facendo esperimenti su di lei, dato che è un vampiro non può morire, prima la porta al Mystic Grill (dopo aver ucciso il direttore del bar) e poi la porta nel suo vecchio liceo. Alla pensione Salvatore, Liv e Alaric cercano di preparare Jo per l'imminente cerimonia di fusione con Kai, ma ben presto si rendono conto del fatto che Jo è molto più debole di quanto pensassero. Damon invece è in ospedale rimanendo vicino a Liz. Dopo aver portato lo sceriffo Forbes a casa dall'ospedale, Caroline decide di andare in North Carolina, alla Duke, in cerca di una cura per il cancro di sua madre, visto che da quelle parti lavora un'esperta di tumori. Stefan decide di accompagnarla perché in realtà vuole fare visita alla sua pronipote di quarto grado, Sarah Nelson, che studia fotografia alla Duke. La dottoressa da cui si rivolge Caroline non le dà buone notizie, perché non c'è cura per il cancro di Liz, e i trattamenti peggiorerebbero di molto la qualità della sua vita. Sentendo di un paziente nelle sue stesse gravi condizioni, Colin Phelps, decide di tentare di salvarlo facendogli bere un po' del suo sangue, guarendolo all'istante. Nel frattempo Stefan si reca a una mostra d'arte organizzata da alcune matricole universitarie, tra queste c'è Sarah, la figlia del suo pronipote Zach, la quale espone le sue fotografie. Il vampiro viene però colto di sorpresa quando Enzo fa la sua apparizione chiedendo di sapere cosa stia nascondendo. Dice a Stefan di averlo pedinato, curioso di scoprire perché abbia tenuta segreta l'esistenza di questa ragazza. La risposta è semplice: Sarah non sa dell'esistenza di Stefan, quest'ultimo non voleva rischiare di coinvolgerla nella sua vita e metterla in pericolo, preferendo tenerla lontana da Damon, il quale non è nemmeno a conoscenza della sua esistenza. Damon scopre che Elena è stata rapita da Kai e che si trova nel suo vecchio liceo, quindi lui e Liv vanno a salvarla, ma la ragazza viene rapita da Luke, che non vuole che si metta nei guai. Damon allora si vede costretto a collaborare con Jo, quindi il vampiro e la strega entrano nell'edificio scolastico. Matt e Liz, intanto, guardano il cadavere del direttore del Grill, e Matt non può fare a meno di lamentarsi perché le creature magiche sono tornate a Mystic Falls da poco e hanno già iniziato a mietere vittime, ma proprio in quel momento Liz inizia a sentirsi debole, e quindi Matt la riporta a casa. Liv si arrabbia con Luke per aver lasciato Damon da solo, inoltre il ragazzo informa la sorella che il padre li rivuole entrambi con sé per adempiere ai doveri della congraga, Liv è consapevole che se lei e Luke si fondessero sarebbe proprio Liv a morire perché il suo gemello è più potente di lei, ma fa capire al fratello che ci sono cose più importanti della congrega. Elena, sotto le torture di Kai, gli chiede se si è sentito almeno un po' in colpa per l'omicidio dei suoi fratelli, ma lui risponde che ucciderli gli è piaciuto, e che nonostante sia consapevole che è una persona cattiva, ciò non gli crea problemi. Damon e Jo si apprestano a salvare Elena, e nel mentre Jo capisce che Damon non l'ha presa in simpatia perché lui e Alaric sono come due fratelli, e Jo, essendosi messa in mezzo tra loro, è sempre posta su un piedistallo agli occhi del fidanzato, diversamente da Damon. Jo e Damon cercano di portare Elena in salvo, purtroppo Kai sconfigge Damon facilmente, ma alla fine arrivano Alaric e Jeremy, quest'ultimo ferisce Kai con una freccia, mentre Alaric lo narcotizza, facendogli perdere i sensi. Il salvataggio eroico di Damon suscita in Elena una ragione in più per tornare ad amarlo. Enzo parla con la curatrice della mostra di fotografie, facendo un discorso inquietante su Stefan e la vendetta, facendo intendere che Sarah avrà un ruolo determinante nel suo piano, inoltre aquista tutte le sue foto. Damon parla con Alaric e cerca di essere onesto con lui dicendogli che probabilmente Jo non riuscirà a sopravvivere alla fusione con il gemello, perché Kai è troppo forte, ma Alaric ha fiducia nella sua fidanzata. Stefan riaccompagna Caroline a casa e le racconta la verità su Sarah, facendole promettere non dire niente a nessuno, Caroline lo ringrazia per averla sostenuta e aiutata. Caroline cerca di convincere sua madre a bere il suo sangue dopo aver scoperto che può guarire il cancro, Caroline è consapevole che un giorno Liz morirà visto che non è immortale come lei, ma che non è pronta a lasciarla morire adesso perché vuole fare ancora tante cose con lei, desiderio condiviso anche dalla madre, la quale beve il sangue della figlia. L'episodio si conclude con Colin, che all'inizio sembrava guarito, ma che alla fine muore tra atroci dolori in ospedale.
