Madonna performou "Like a Prayer" no concerto Hope for Haiti Now: A Global Benefit for Earthquake Relief em Janeiro de 2010.169 Em abril, ela lançou seu terceiro álbum ao vivo, Sweet & Sticky Tour. Foi o seu primeiro lançamento com a Live Nation, apesar de ter sido distribuído pelaWarner Bros.170 Ela anunciou planos de dirigir seu segundo filme, “W.E.”, uma cinebiografia sobre o romance entre o rei Edward VIII e Wallis Simpson. Ele foi co-escrito com Alek Keshishian.171 Mais tarde, ela esclareceu que o filme é sobre a jornada de uma mulher e não ia ser sobre a vida da duquesa. Em vez disso, a duquesa atuaria como guia espiritual da mulher.172 W.E foi exibido no Venice Film Festival, e recebeu críticas mistas.173 Madonna concedeu ao seriado americano Glee os direitos de todo seu catálogo de músicas, e os produtores planejaram um episódio que seria caracterizado exclusivamente por canções de Madonna.174 Intitulado "The Power of Madonna", o episódio foi aprovado por ela, tendo afirmado à revista “Us Weekly” que foi "brilhante em todos os níveis", elogiando o script e a mensagem da igualdade.175 O episódio também recebeu críticas positivas dos críticos.176 Glee: The Music, The Power of Madonna, um EP contendo oito versões covers de canções de Madonna que aparecem nesse episódio foi lançado em maio. O EP estreou no número um da parada Billboard 200, com 98 mil cópias vendidas nos Estados Unidos.177 178
Madonna lançou a linha de roupas "Material Girl", que ela desenhou com sua filha, Lourdes.179 A linha de roupas foi influenciada pelo estilo punkde Madonna nos Anos 80, quando ela chegou à fama, e foi lançado sob o selo da Macy's.179 Logo após a linha de roupas ter sido colocado à venda, a fabricante “LA Triumph Inc.” processou Madonna devido ao fato deles usarem o nome “Material Girl” em suas roupas desde 1997. Eles exigiram que a linha de roupas de Madonna fosse impedida ser comercializada e os lucros serem devolvidos.180 A linha de roupas “Material Girl” foi estrelada por Taylor Momsen, que foi posteriormente substituída por Kelly Osbourne e atualmente tal papel é exercido pela modelo Georgia May Jagger.181 Madonna também colocou em prática uma série de centros de fitness em todo o mundo. Nomeado “Hard Candy Fitness”, os ginásios são uma parceria entre Madonna, seu empresário Guy Oseary e Mark Mastrov, o fundador da “24 Hour Fitness”.182 O primeiro dos ginásios foi aberto na Cidade do México em novembro de 2010. Em pronunciamento, Madonna afirmou que a Cidade do Mexico "servirá como um grande teste de mercado antes de levar as academias às cidades ao redor do mundo." Ela acrescentou: "Se algum de vocês já viram meus shows, vocês sabem que eu não poupo com eles, e o mesmo é vale para o ginásio. Gastamos o que é preciso fazer uma ginástica mundial de primeira classe." Atualmente além da Cidade do Mexico, há filiais também em Santiago, Moscovo (ou Moscou em Português do Brasil) e Sydney.183 184 185
Madonna durante performance daMDNA Tour em 2012.
Madonna, na entrada para sua apresentação no Super Bowl; a maior audiência da história do torneio.
A cantora assinou um contrato com a Interscope Records em dezembro de 2011.186 Em seu site oficial, foi anunciado que o álbum se chamaria MDNA, referência direta ao nome da cantora.187 O álbum estreou na primeira posição da Billboard 200, com 359.000 cópias vendidas nos Estados Unidos.188 "Give Me All Your Luvin'" foi lançado como primeiro single de MDNA em 3 de fevereiro de 2012.189Recebeu críticas mistas de críticos especializados, que elogiaram sua melodia "contagiante", mas sentiram que a composição musical era inferior aos singles anteriores de Madonna.190 "Give Me All Your Luvin'" alcançou a primeira posição das paradas do Canadá, Finlândia, Hungria, Israel e Venezuela.191 192 193 194 Tornou-se seu trigésimo oitavo single a alcançar as dez primeiras posições naBillboard Hot 100, estendendo seu recorde como a artista com mais singles nas primeiras dez posições na história da parada.195
Como parte da promoção de MDNA, Madonna apresentou-se no intervalo do Super Bowl XLVI no Lucas Oil Stadium, em Indianápolis,Indiana. Madonna foi auxiliada pelo Cirque du Soleil na produção do concerto, e foi escolhida em vez da artista americana Lady Gaga.196 Os ensaios para apresentação duraram cerca de 320 horas, acumuladamente. Consistiu em vinte bonecas dançantes, dezessete bailarinos principais, 200 membros do coro de uma igreja e cem percussionistas.197 A apresentação de de Madonna quebrou o recorde como o mais assistido show do intervalo do Super Bowl na história, tendo sido assistido por 114 milhões de espectadores.198Ela também estabeleceu um novo recorde como o mais assundo mais falado no Twitter com 10,245 posts por segundo e se tornou o termo mais procurado no Google durante o evento.199 200 A nona turnê de Madonna MDNA Tour começou no final de maio em Israel. Contou com temas controversos, como a violência, armas de fogo, os direitos humanos, a nudez e política. Madonna também foi ameaçada com ações judiciais contra ela durante a turnê. Foi um sucesso de bilheteria com um bruto de US$305.200.000 de 88 shows esgotados, e terminou como a turnê de maior bilheteria de 2012 e a décima turnê de todos os tempos de maior bilheteria.201 Este lucro a ajudou em tornar-se a artista que mais faturou na música em 2013.202
