Após "Die Another Day", Madonna colaborou com o fotógrafo de moda Steven Klein, em 2003, para uma instalação de exposições chamada “X-Static Pro = CESS”. Ele incluiu as fotografia de um ensaio fotográfico na revista W, e sete segmentos de vídeo. A exposição funcionou de março a maio na galeria Deitch Projects em Nova York. Em seguida, a exposição viajou pelo mundo em uma forma editada.101 No mesmo ano, Madonna lançou seu nono Álbum de estúdio, American Life, que foi baseado em suas observações da sociedade americana. O disco recebeu críticas mistas.102 Ela comentou: "[American Life]”, foi como uma viagem ao passado, olhando para tudo o que tenho feito, todas as coisas que já avaliei e todas as coisas que eram importantes para mim." 103 Larry Flick do The Advocate considerou que "American Life é um álbum que está entre os seus mais ousados e de letras mais inteligentes. [...] É completamente oposto a “Music”, com uma sonoridade que o faz levar a sério." 103 104 A canção – título chegou ao número 37 no Hot 100.25 O videoclipe do single foi cancelado devido ao fato de Madonna pensar que o vídeo, com imagens de violência e guerra, seria considerado antipatriótico, levando em conta que os Estados Unidos estavam em guerra com o Iraque.105 Com apenas quatro milhões de cópias vendidas em todo o mundo, “American Life” foi o álbum com as vendas mais baixas de sua carreira.106
Madonna deu outra performance provocante mais tarde em 2003 no MTV Video Music Awards, enquanto cantava "Hollywood", com Britney Spears, Christina Aguilera e Missy Elliott. Madonna deu um beijo em Spears e Aguilera durante a performance, desencadeando uma grande polêmica.107 108 Em outubro de 2003, Madonna colaborou comBritney Spears em “Me Against the Music”, presente em In the Zone, de Britney.109 Em seguida lançou Remixed & Revisited. O EP continha versões remixadas de músicas de “American Life” e incluiu "Your Honesty", uma canção inédita gravada durante o período de Bedtime Stories.110 Madonna também assinou um contrato com a editora Callaway para ser autora de cinco livros infantis. O primeiro destes livros, intitulado The English Roses, foi publicada em setembro de 2003. A história era sobre quatro alunas Inglesas e a inveja e ciúme que tinham umas das outras.111 Kate Kellway do The Guardian, comentou: "[Madonna] é uma atriz interpretando o que ela nunca poderá ser - Uma JK Rowling, uma Rosa Inglesa." 112 O livro estreou no topo do “The New York Times Best Seller List” e se tornou o livro infantil de venda mais rápida de todos os tempos.113
No ano seguinte, Madonna e a Maverick processaram a Warner Music Group e sua antiga matriz, a Time Warner, alegando que a má gestão de recursos e má contabilidade custaram à empresa milhões de dólares. Em contrapartida, a Warner também apresentou um processo, alegando que tinha perdido para a Maverick dezenas de milhões de dólares por conta própria.114 115 A disputa foi resolvida quando as ações da Maverick, de propriedade de Madonna e Dashev Ronnie, foram comprados pela Warner, e a empresa de Madonna e Dashev tornou-se uma subsidiária da Warner Music. No mesmo ano, Madonna renovou seu contrato para a gravação de novos álbuns.114 Em meados de 2004, Madonna embarcou na Re-Invention Tour, com shows nos Estados Unidos, Canadá e Europa. Re-Invention tornou-se a turnê de maior bilheteria de 2004, com U$$125 milhões arrecadados.116 No mesmo ano, Madonna lançou um documentário sobre a turnê, intitulado “I’m Going to Tell You a Secret”.117 Logo em seguida, a Rolling Stone listou Madonna entre os “100 maiores artistas de todos os tempos”, estando em 36º lugar.118 Em Janeiro de 2005, Madonna realizou um cover da canção de John Lennon "Imagine" no Tsunami Aid.119 Ela também cantou no concerto beneficente Live 8, em Londres.120
Madonna cantando "Hung Up" durante a Confessions Tour.
Seu décimo álbum de estúdio, Confessions on a Dance Floor, foi lançado em novembro de 2005 e estrou em primeiro lugar em todos os principais mercados da música.121 Musicalmente, o álbum foi estruturado no estilo Dance e Eletrônico. As canções do álbum começam leves e felizes, depois evoluem e tornam-se intensas, com letras que tratam mais sobre sentimentos pessoais, portanto, "Confessions".121 Keith Caulfield da Billboard, comentou que o álbum foi um “retorno de boas-vindas para a Rainha do Pop.” 122 O álbum ganhou o Grammy de "Melhor album dance/eletrônico".48 O primeiro single do álbum,"Hung Up", alcançou o primeiro lugar em 47 países, ganhando um lugar no Guinness World Records como a canção que mais ficou em primeiro lugar na história.123 "Sorry", o segundo single, tornou-se seu décimo – segundo single número um no Reino Unido.26 Em 2006, Madonna embarca na Confessions Tour, que teve uma audiência global de 1,2 milhões e arrecadou mais de 194,7 milhões de dólares, tornando-se a turnê de maior bilheteria dessa data para uma artista feminina.124 Madonna usou símbolos religiosos, como um crucifixo e uma coroa de espinhos, na performance de "Live to Tell". A performance causou protestos e críticas por parte da Igreja Ortodoxa Russa, que tentaram boicotar as apresentações.125 O Vaticano protestou contra o show, como fizeram os bispos de Düsseldorf.126 Em relação às críticas e acusações religiosas, Madonna respondeu: ".. Minha performance não é anti-cristã, sacrílega ou blasfêmia. Ao contrário, é o meu apelo ao público para encorajar as pessoas a ajudar uns aos outros e ver o mundo como um todo unificado." 127 No mesmo ano, a Federação Internacional da Indústria Fonográfica anunciou oficialmente que Madonna já havia vendido cerca de 275 milhões de discos em todo o mundo.128
Durante a turnê, Madonna participou na iniciativa Raising Malawi, iniciativa por parte de financiamentos de orfanatos.129 Em 10 de outubro de 2006, ela apresentou os papéis de adoção de um garoto do orfanato, David Banda Mwale, que foi mais tarde rebatizado como David Banda Mwale Ciccone Ritchie.130 A adoção levantou forte reação do público, porque a lei do Malawi exige que os pais devem residir no Malawi pelo menos ano antes da adoção, o que Madonna não fez.131 Ela abordou a questão no The Oprah Winfrey Show, dizendo que não havia leis escritas para adoção no Malawi e que a adoção seguia os regulamentados estrangeiros. Ela descreveu como Banda vinha sofrendo de pneumonia depois de sobreviver a malária e a tuberculose, quando ela o conheceu.132 O pai biológico de Banda, Yohane, comentou: "Esses chamados ativistas de direitos humanos estão a assediar-me todos os dias, me ameaçando e afirmando que eu não sou consciente do que estou fazendo. [...] Eles me querem para apoiar o seu caso em tribunal, uma coisa eu não posso fazer porque eu sei que eu concordei com Madonna e seu marido." 133 A adoção foi finalizada em 28 de maio de 2008.134 A linha de roupas chamada “M by Madonna”, em colaboração com a varejista de vestuário sueca H&M, foi lançada internacionalmente em 2006.135 H&M disse que a coleção reflete Madonna no "estilo intemporal, único e sempre glamouroso." 136
