Pouco depois de se reunir com sua família, John Marston está tentando levar uma vida pacífica com sua esposa Abigail, seu filho Jack e seu amigo Uncle em seu rancho em Beecher's Hope. Em uma noite de tempestade, o Uncle não está em lugar algum e os Marstons, supondo que ele tenha encontrado abrigo em outro lugar, vão dormir. No meio da noite, eles são acordados por Uncle zombificado que morde Abigail, que passa a morder Jack, também transformando-os em zombies. Depois de matar o Uncle e amarrar Abigail e Jack, John sai em busca de uma cura e vai para a cidade de Blackwater em busca de um médico, apenas para encontrá-lo quase abandonado. Ele encontra um de seus ex-aliados, o professor Harold MacDougal, que teoriza que um vírus fez com que os mortos voltassem à vida. Depois que MacDougal é morto por um morto-vivo Nastas, John encontra outros sobreviventes e ajuda a limpar Blackwater e o cemitério de mortos-vivos nas proximidades, antes de saber que outros dois de seus ex-aliados, o vigarista Nigel West Dickens e o caçador de tesouros Seth Briars, são supostamente responsáveis pelo surto. Ele se encontra com os dois homens, que negam qualquer envolvimento, embora Seth expresse suas suspeitas de que os astecas teve algo a ver com toda a provação e diz a John para viajar para o México.
John viaja para Nuevo Paraíso, apenas para descobrir que está em um estado muito pior do que a América. Ele encontra um grupo de freiras lideradas pela Madre Superiora Calderón, que o informa que uma mulher lhe disse que Abraham Reyes, a quem John havia ajudado a assumir Nuevo Paraíso, é o responsável pelo surto. Quando John vai se encontrar com a referida mulher, ele a encontra atacada por um Reyes zombificado, a quem ele mata. A mulher informa a John que Reyes desencadeou a praga de zombies quando ele roubou uma máscara asteca de algumas tumbas e se tornou um zombie quando vestiu a máscara. Aventurando-se nas tumbas, John e a mulher são capazes de devolver a máscara ao seu lugar original, efetivamente parando a praga. A mulher então se revela como a deusa asteca Ayauhteotle e agradece a John por sua ajuda, presenteando-o com um dos quatro cavalos do Apocalipse para voltar para casa.
John retorna ao Beecher's Hope para descobrir que Jack e Abigail foram curados e está feliz por se reunir com eles. Meses depois, após a morte de John, Seth encontra e rouba a máscara, fazendo com que os mortos se levantem de seus túmulos mais uma vez. John está entre os ressuscitados, mas porque foi sepultado com água benta, ele agora é um Revenant, mantendo a posse de sua alma.
