L'hybride originel Klaus fait son retour au Vieux Carré, un quartier français de la New Orléans. Dans cette ville qu'il a aidé à construire quelques siècles plus tôt, il y retrouve son ancien protégé, le diabolique et charismatique Marcel, qui règne sur la ville au côté de sa sœur Hilda, une hybride vampire sorcière. Dans l'espoir d'aider son jeune frère à trouver la rédemption, Elijah est contraint de s'allier avec des ennemis de Marcel et Hilda.