Prairie "OA" Johnson/Nina "Ninny" Azarova - Brit Marling
Homer Roberts - Emory Cohen
Abel Johnson - Scott Wilson
Dr. Hunter Aloysius "Hap" Percy - Jason Isaacs
Roman Azarov - Nikolai Nikolaeff
Nancy Johnson - Alice Krige
Jesse Mills - Brendan Meyer
Dr. Mark Shea - J. C. MacKenzie
Patricia Knowler - Rosalind Chao
Kevin Harris - Victor Slezak
Rachel DeGrasso - Sharon Van Etten
Renata Duarte - Paz Vega
Elias Rahim - Riz Ahmed
Pierre Ruskin - Vincent Kartheiser
Die Serie handelt von der 28-jährigen Prairie Johnson: Als sich eine Frau von einer Brücke stürzt und überlebt, wird schnell klar, dass es sich um Prairie handelt, die vor sieben Jahren von einem auf den anderen Tag verschwunden war. Obwohl Prairie ihrerzeit blind war, kann sie nun, nachdem sie wieder aufgetaucht ist, wieder sehen. Rätselhaft bleibt vorerst auch, warum ihr Rücken von Narben gezeichnet ist. Sie selbst nennt sich nun „OA", ein Name, dessen Bedeutung sich erst im Verlauf der Serie erschließt.
Über die Geschehnisse während ihres Verschwindens äußert sie sich weder ihren Adoptiveltern noch den Behörden gegenüber. Sie erzählt ihre Geschichte jedoch fünf Menschen, von denen sie sich Unterstützung für eine Mission verspricht, die mit ihrem eigenen und dem Verschwinden anderer zusammenhängt.