Matthew Daddario wurde im Oktober 1987 in New York City geboren. Er ist der Sohn von Christina, einer Anwältin und Richard Daddario, einem Staatsanwalt und früherem Leiter der Anti-Terror-Einheit des NYPD unter Bürgermeister Michael Bloomberg. Er ist der jüngere Bruder von Alexandra Daddario, die durch ihre Rolle in den Percy Jackson-Filmen bekannt wurde. Sie haben eine kleine Schwester, Catharine Daddario.
Er ist in New York City aufgewachsen, wo er The Collegiate School besuchte, bevor er begann Business an der Indiana University in Bloomington (IN) zu studieren. Er schloss sein Studium 2010 ab, danach begann er Schauspiel zu studieren und für Rollen vorzusprechen.
Sein Großvater väterlicherseits war Emilio Q. Daddario, ein demokratischer Abgeordneter des Repräsentantenhaus der Vereinigten Staaten für den Staat Connecticut von 1959 bis 1971. Er hat italienische, irische, tschechische und britische Vorfahren. Matthew heiratete Esther Kim, mit der er mehreren Jahre liiert war, im Dezember 2017.