Bekannt wurde die Stadt auch durch die hexenprozesse von Salem, die im Jahr 1692 stattfinden. Dies trug ihr den Beinamen The witch City ein. In den Hexenprozesse von Salem trat der Pfarrer und Schriftsteller John Wise für die Angeklagten ein und griff damit die bis dahin gültige Rolle der Kirche in den britischen Kolonien an. In der Stadt erinnern Zahlreiche Museen an dieser Zeit.
Durch Arthur Millers Theaterstück Hexenjagt von 1953 wurde Salem weltweit zum Begriff.