Älterer Ted Mosby (Erzähler) - Bob Saget
Theodore „Ted" Evelyn Mosby - Josh Radnor
Marshall Eriksen - Jason Segel
Robin Charles Scherbatsky Jr. - Cobie Smulders
Barney Stinson - Neil Patrick Harris
Lily Aldrin - Alyson Hannigan
Tracy McConnell (Mutter) - Cristin Milioti
Penny, Teds Tochter - Lyndsy Fonseca
Luke, Teds Sohn - David Henrie
Ranjid - Marshall Manesh
Carl - Joe Nieves
Judy Eriksen - Suzie Plakson
Marvin Eriksen Sr. - Bill Fagerbakke
Victoria - Ashley Williams
Sandy Rivers - Alexis Denisof
James Stinson - Wayne Brady
Stella Zinman - Sarah Chalke
Robin Charles Scherbatsky Sr. - Eric Braeden/Ray Wise
Loretta Stinson - Frances Conroy
Cindy - Rachel Bilson
Zoey Pierson - Jennifer Morrison
Der „Captain" - Kyle MacLachlan
Nora - Nazanin Boniadi
Jerome „Jerry" Whitaker - John Lithgow
Quinn Garvey - Becki Newton
Patrice - Ellen D. Williams
Diese Geschichte beginnt im Jahr 2005 in New York. Der 27-jährige Ted hat gerade sein Architekturstudium abgeschlossen und arbeitet in einem Büro, während sein bester Freund und Mitbewohner Marshall Eriksen kurz vor dem Abschluss seines Studiums in Jura steht. Marshall ist zu diesem Zeitpunkt seit neun Jahren mit der Kindergärtnerin Lily Aldrin liiert. Alle drei sind mit Barney Stinson befreundet. Barney, dessen konkreter Beruf bis zu den letzten Folgen ungewiss bleibt, ist als notorischer Frauenheld sehr von sich überzeugt und erscheint stets im Anzug. Er möchte Ted beibringen, wie man lebt, und spricht mit ihm als „Wingman" regelmäßig Frauen an. Auf diese Weise lernt Ted Robin Scherbatsky kennen. Die attraktive Kanadierin arbeitet für einen lokalen Fernsehsender als Reporterin, später Nachrichtensprecherin. Bereits beim ersten Rendezvous teilt Ted Robin mit, dass er sich in sie verliebt habe, was Robin abschreckt, da sie keine feste Beziehung möchte. Da die beiden einander dennoch sympathisch sind, beschließen sie, befreundet zu bleiben. Robin wird so Teil von Teds Freundeskreis.
Jede weitere Folge dreht sich um das Leben dieser fünf Charaktere; im Hintergrund steht dabei letztlich die Frage, wer die Mutter der beiden Kinder aus dem Jahr 2030 sein wird. Im Laufe der Serie werden einige Hinweise gegeben, wer hinter der Frau steckt.