La mordida de una araña genéticamente modificada le otorgó a la estudiante de secundaria Anne Boonchuy increíbles y espectaculares poderes arácnidos, como super fuerza, agilidad sobrehumana, adherirse a las paredes y un sentido arácnido que le advierte del peligro. Cuando una tragedia familiar ocurre, la culpa y el dolor llevan a Anne a hacer el juramento de usar sus nuevos poderes para proteger al prójimo. Para proteger a sus seres queridos de las represalias, decide adoptar una nueva apariencia y una nueva identidad. Para algunos, ella es una amenaza, para otros, un ángel guardián, pero sin importar cómo la vean, todo lo que tienen que saber es que ella es la única e inigualable... Spider-Girl.